Thượng viện đã trải qua một số thay đổi quan trọng trong nhiệm kỳ tổng thống của Woodrow Wilson, trong đó nổi bật nhất là việc phê chuẩn Tu chính án thứ 17 vào năm 1913, quy định rằng người dân sẽ bầu Thượng nghị sĩ chứ không phải do các Cơ quan Lập pháp bang bổ nhiệm như trước đây.

Một thay đổi khác xảy ra trong nhiệm kỳ tổng thống của Woodrow Wilson là sự hạn chế của chiến thuật "cản trở" bằng thủ tục "hòa giải". Chiến thuật "cản trở" lần đầu tiên được sử dụng vào thời kỳ đầu của Liên bang, nhưng hiếm khi được sử dụng trong hầu hết thế kỷ 19. Nó bị giới hạn như một phản ứng đối với việc trang bị vũ khí cho các tàu buôn trong Thế chiến I. Vào thời điểm đó, công chúng, Hạ viện, đại đa số Thượng viện, và Tổng thống muốn các tàu buôn được trang bị vũ khí, nhưng chưa đến 20 Thượng nghị sĩ, do William Jennings Bryan đứng đầu đã chiến đấu để các tàu Mỹ không có vũ khí. Wilson tố cáo nhóm này là "một nhóm những người làm việc có chủ ý".

Chức vụ Lãnh đạo Đa số Thượng viện cũng được tạo ra trong nhiệm kỳ tổng thống của Wilson. Trước thời điểm này, một Lãnh đạo đảng trong Thượng viện thường là chủ tịch ủy ban, hoặc một người có tài hùng biện, thâm niên hoặc giàu có, chẳng hạn như Daniel Webster hay Nelson Aldrich. Tuy nhiên, bất chấp cơ cấu lãnh đạo chính thức này, các Lãnh đạo Thượng viện ban đầu hầu như không có quyền lực nào, ngoài quyền được ưu tiên phát biểu. Vì Đảng Dân chủ bị chia rẽ nghiêm trọng thành các khối bảo thủ miền Bắc và miền Nam tự do, nên các Lãnh đạo đảng Dân chủ thậm chí có ít quyền lực hơn so với chức danh của chính ông ấy.

Rebecca Felton tuyên thệ nhậm chức Thượng nghị sĩ từ Georgia vào ngày 21 tháng 11 năm 1922 và phục vụ một ngày; bà là người phụ nữ đầu tiên phục vụ trong Thượng viện.[12]

Joseph T. Robinson từ Arkansas, Lãnh đạo Đảng Dân chủ từ năm 1923 đến năm 1937, coi trách nhiệm của mình không phải là Lãnh đạo Đảng Dân chủ, mà là làm việc tại Thượng viện vì lợi ích của tổng thống, bất kể tổng thống là ai hay từ bất cứ đảng phái nào. Khi Coolidge và Hoover làm tổng thống, ông đã hỗ trợ họ thông qua các luật của Đảng Cộng hòa. Robinson đã giúp chấm dứt các hoạt động của chính phủ đối với Muscle Shoals, giúp thông qua Biểu thuế Hoover và cản trở các cuộc điều tra của Thượng viện về Power Trust. Robinson đã thay đổi quan điểm của mình về một chương trình cứu trợ hạn hán cho nông dân khi Hoover đề xuất một biện pháp ít tiền hơn. Alben Barkley gọi cách làm việc của Robinson là "cảnh tượng nhục nhã nhất có thể xảy ra trong một cơ quan lập pháp thông minh." Khi Franklin D. Roosevelt trở thành tổng thống, Robinson đã trung thành ủng hộ Tổng thống mới giống như đối với Coolidge và Hoover. Robinson đã giúp đẩy nhanh thông qua các dự luật trong 100 ngày đến nỗi Will Rogers nói đùa rằng "Quốc hội không thông qua dự luật nào nữa, họ chỉ vẫy tay chào các dự luật khi chúng được giới thiệu."[13]

Năm 1932, Hattie Caraway từ Arkansas trở thành người phụ nữ đầu tiên được bầu vào Thượng viện.[14][15][16]

Năm 1937, Thượng viện phản đối kế hoạch "đóng gói tòa án " của Roosevelt và kêu gọi giảm thâm hụt tài chính thành công.