Abraham Lincoln tin rằng thành phố pháo đài bên sông Vicksburg, Mississippi là chìa khóa để dẫn đến thắng lợi của chiến tranh. Vicksburg và cảng Hudson là những đồn lũy cuối cùng còn lại ngăn cản quân miền Bắc kiểm soát hoàn toàn sông Mississippi. Tọa lạc trên những bờ dốc cao có tầm nhìn bao quát đoạn uốn của con sông và được mệnh danh là "Gibraltar của Mississippi", Vicksburg gần như bất khả xâm phạm đối với các cuộc tấn công bằng đường thủy. Đô đốc David Farragut đã phải chấp nhận thực tế này sau chiến dịch thất bại của mình tại đây vào tháng 5 năm 1862.[22]

Kế hoạch tổng thể nhằm đánh chiếm Vicksburg là: Ulysses S. Grant sẽ tiến xuống phía nam từ Memphis còn thiếu tướng Nathaniel P. Banks hành quân lên phía bắc từ Baton Rouge. Thế nhưng cuộc hành quân của Banks tiến hành rất chậm và cuối cùng bị sa lầy tại cảng Hudson, không hỗ trợ được gì nhiều cho Grant.[23]

Chiến dịch thứ nhất

Chiến dịch đầu tiên của Grant là một cuộc hành quân kép. William T. Sherman dẫn 32.000 người tiến xuống sông Mississippi bằng đường thủy trong khi Grant hành quân song song bằng đường xe lửa dọc sông Mississippi với 40.000 quân. Grant đã tiến được 130 km, nhưng tuyến đường tiếp tế của ông đã bị kỵ binh miền Nam của tướng Earl Van Dorn cắt đứt tại Holly Springs, buộc ông phải quay trở lại. Sherman đến được sông Yazoo sát phía bắc thành phố Vicksburg, nhưng do không có sự hỗ trợ của Grant, ông đã bị đánh lui sau trận chiến đẫm máu ở Chickasaw Bayou cuối tháng 12.[24]

Đã bắt đầu có những sự tính toán chính trị can thiệp vào cuộc chiến. Giới chính trị gia Illinois cùng thiếu tướng John A. McClernand với sự cho phép của Lincoln đã tuyển mộ một đội quân ở nam Illinois và tiến hành một cuộc viễn chinh đường sông nhắm tới Vicksburg. Ông ta đã được giao cho cả quân đoàn của Sherman, nhưng nó đã rời khỏi Memphis trước khi McClernand kịp đến. Khi Sherman trở lại từ sông Yazoo, McClernand xác lập quyền chỉ huy. Ông ta đã đi chệch khỏi mục tiêu ban đầu của mình một cách khó hiểu, khi đánh chiếm Arkansas Post nằm trên sông Arkansas, nhưng trước khi McClernand kịp tiếp tục cuộc tiến quân chính của mình, Grant đã lấy lại quyền chỉ huy, và McClernand trở thành một tư lệnh quân đoàn trong quân đội của Grant. Trong khoảng thời gian còn lại của mùa đông, Grant đã thử tiến hành 5 kế hoạch độc lập để tiếp cận thành phố bằng cách sử dụng hoặc thiết kế thêm các con sông, kênh đào, và nhánh sông dẫn đến phía bắc Vicksburg. Cả năm kế hoạch đều không thành công; và Grant đã tuyên bố sau cuộc chiến rằng ông đã dự kiến được những thất bại đó và chỉ đơn giản là cố gắng giữ quân đội trong tình trạng hoạt động, nhưng nhiều sử gia tin rằng ông ta thật sự hy vọng các kế hoạch đó sẽ thành công và điều đó là quá ư tham vọng.[25]

Chiến dịch thứ hai

Chiến dịch thứ hai, bắt đầu vào mùa xuân năm 1863, đã thành công và được coi là chiến công lớn nhất của Grant trong chiến tranh (và là một chiến dịch kinh điển trong lịch sử quân sự). Ông biết rằng không thể tấn công qua sông Mississippi từ phía tây bắc vì nhược điểm của tuyến đường tiếp tế; những đợt tiếp cận bằng đường thủy đã bị thất bại nhiều lần. Cho nên khi đã có thể hành quân bằng đường bộ vì các tuyến đường đất đã trở nên khô ráo sau những cơn mưa mùa đông, Grant di chuyển đội quân của mình xuống bờ tây sông Mississippi. Ngày 16 tháng 4, pháo hạm của Hải quân Hoa Kỳ và tàu chuyên chở quân đội đã mạo hiểm băng qua trước hệ thống đại bác phòng ngự của đối phương và đưa được quân của Grant vượt sông sang bãi đất phía nam Vicksburg tại Bruinsburg, Mississippi. Grant sử dụng hai đòn đánh lạc hướng chiến lược để che giấu ý đồ của mình: một đòn nhử do Sherman tiến hành ở phía bắc Vicksburg và một đòn đột kích bằng kỵ binh táo bạo qua trung tâm Mississippi do đại tá Benjamin Grierson đảm nhiệm - cuộc đột kích của Grierson. Đòn nhử của Sherman không hiệu quá, nhưng của Grierson thì lại thành công. Grierson đã lôi kéo được một lực lượng quan trọng của miền Nam, phân tán họ ra khắp tiểu bang.[26][27]

Trong chiến dịch này Grant phải đối mặt với 2 đội quân miền Nam: quân đồn trú Vicksburg, do thiếu tướng John C. Pemberton chỉ huy, và lực lượng tại Jackson, Mississippi, dưới quyền đại tướng Joseph E. Johnston, tư lệnh toàn mặt trận. Thay vì đơn giản tiến thẳng đến phía bắc thành phố, Grant đã chọn cách cắt đứt tuyến liên lạc (và tiếp viện) giữa hai đội quân miền Nam. Quân đội của ông nhanh chóng tiến về Jackson, và trong cuộc hành quân này tuyến đường tiếp tế của Grant là rất hạn chế. Lịch sự chiến dịch cho thấy rằng ông đã tự cắt đứt khỏi toàn bộ nguồn tiếp tế của mình, điều đó khiến cho Pemberton phải lúng túng khi cố gắng chặt đứt tuyến đường vốn không hề tồn tại này trong trận Raymond ngày 12 tháng 5. Trong thực tế, Grant dựa vào nền kinh tế địa phương để cung cấp chỉ thực phẩm cho người và ngựa của ông, nhưng rồi đã có hàng đoàn xe không ngớt mang lại cho ông đạn dược, cà phê, lương khô, muối, và các nhu yếu phẩm khác.[28]

Quân đoàn của Sherman chiếm Jackson ngày 14 tháng 5. Toàn bộ đội quân này sau đó quay về phía tây đối đầu với Pemberton ở phía trước Vicksburg. Trận đánh quyết định đã diễn ra tại đồi Champion, đây là sự kháng cự tích cực cuối cùng của Pemberton trước khi ông ta rút lui về cố thủ trong các chiến hào xung quanh thành phố. Quân của Grant đã tấn công vào các công sự của miền Nam hai lần với thiệt hại rất lớn vào lúc bắt đầu cuộc vây hãm Vicksburg nhưng sau đó phải đóng quân lại để dấn sâu vào một cuộc bao vây lâu dài.[29][30]

Binh lính và dân thường tại Vicksburg phải chịu đựng các cuộc pháo kích ghê gớm của quân miền Bắc và bị nạn đói đe dọa. Họ bám lấy hy vọng rằng Đại tướng Johnston sẽ đến cùng với quân tiếp viện, nhưng Johnston cũng đang bị cô lập và lại hành động quá thận trọng. Ngày 4 tháng 7, Pemberton giao quân đội và thành phố cho Grant. Cùng với thất bại của Robert E. Lee trong trận Gettysburg một ngày trước đó, Vicksburg thường được xem là một trong những bước ngoặt của chiến tranh. Đến ngày 8 tháng 7, sau khi Banks chiếm cảng Hudson, toàn bộ sông Mississippi đã nằm trong tay miền Bắc, lực lượng miền Nam từ đây bị chia cắt thành 2 phần không liên lạc được với nhau.[31]