Serena Williams đánh bại Victoria Azarenka 6–2, 2–6, 7–5 trong trận chung kết, giành chức vô địch Đơn nữ tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2012, mặc dù Azarenka giành quyền giao bóng và dẫn 5–3 ở set thứ 3. Đây là lần đầu tiên kể từ năm 1995 trận chung kết phải trải qua 3 set. Với chiến thắng này, Williams trở thành tay vợt nữ thứ 3 duy nhất vô địch cả Wimbledon, Thế vận hội, và Mỹ Mở rộng trong cùng mùa giải sau Steffi Graf và người chị, Venus Williams.Samantha Stosur là đương kim vô địch, tuy nhiên cô bị đánh bại ở tứ kết bởi Victoria Azarenka.Kim Clijsters, ba lần vô địch có chuỗi 22 trận thắng liên tiếp tại Flushing Meadows, thất bại trước Laura Robson lần đầu tiên trong sự nghiệp ở vòng hai, đưa cô tới gần giải thi đấu cuối cùng trước khi giải nghệ.Đây là kì Grand Slam đầu tiên của nhà vô địch hai lần Grand Slam và số 1 thế giới trong tương lai Garbiñe Muguruza thất bại trước Sara Errani ở vòng Một. Đây cũng là kì Grand Slam đầu tiên của nhà vô địch WTA Finals trong tương lai Elina Svitolina nơi cô bị cựu tay vợt số 1 Ana Ivanovic đánh bại ở vòng một.