Andy Murray đánh bại đương kim vô địch Novak Djokovic trong trận chung kết 7–6(12–10), 7–5, 2–6, 3–6, 6–2 để giành chức vô địch Đơn nam tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2012. Trận chung kết kéo dài 4 giờ 54 phút, lập nên kỉ lục của chung kết Giải quần vợt Mỹ Mở rộng trong Kỷ nguyên Mở. Murray trở thành tay vợt Anh Quốc đầu tiên kể từ Fred Perry, vô địch Giải quần vợt Mỹ Mở rộng năm 1936, giành chức vô địch Grand Slam sau khi là á quân trong 4 kì trước đó.Andy Roddick, nhà vô địch năm 2003 và cựu số 1 thế giới, thi đấu trận cuối cùng trước khi giải nghệ, thất bại trước Juan Martín del Potro ở vòng bốn và kết thúc sự nghiệp 13 năm của mình.Giải đấu năm 2012 đánh dấu lần đầu tiên kể từ Giải quần vợt Pháp Mở rộng 2004 mà cả Roger Federer hay Rafael Nadal (rút lui vì chấn thương đầu gối) đều không vào đến bán kết của một giải Grand Slam.Giải đấu này kết thúc chuỗi 5 năm mà Djokovic và Federer đối mặt nhau tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng.