Tay vợt hai lần đương kim vô địch Roger Federer đánh bại Andy Roddick trong trận chung kết, 6–2, 4–6, 7–5, 6–1 để giành chức vô địch Đơn nam tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2006.Federer trở thành tay vợt thứ 6 sau Jack Crawford, Don Budge, Frank Sedgman, Lew Hoad và Rod Laver, vào đến chung kết của cả bốn Grand Slam trong cùng một năm; anh trở thành người thứ hai góp mặt trong tất cả bốn trận chung kết của Kỷ nguyên Mở, và là người đầu tiên làm vậy kể từ Laver năm 1969. Trước đó trong năm, Federer vô địch tại Giải quần vợt Úc Mở rộng và Wimbledon và thất bại trước Rafael Nadal tại Roland Garros. Thêm vào đó, anh đạt được kỉ lục số trận bán kết Grand Slam thứ 10 liên tiếp (chuỗi bắt đầu từ Giải quần vợt Wimbledon 2004), sau Rod Laver và Ivan Lendl.Đây là kì Grand Slam cuối cùng của Andre Agassi. Anh thi đấu trận cuối cùng trước Benjamin Becker và bỏ cuộc sau khi nhà vô địch tương lai Juan Martín del Potro có lần ra mắt đầu tiên. Đây cũng là kì Grand Slam đầu tiên mà tay vợt số 1 thế giới Novak Djokovic và Andy Murray được xếp hạt giống. Tương ứng xếp hạng 20 và 17.