Kim Clijsters, á quân năm 2003, giành chiến thắng trong trận chung kết 6–3, 6–1 trước Mary Pierce giành chức vô địch Đơn nữ tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2005. Đây là danh hiệu đơn Grand Slam đầu tiên và thứ nhất trong 3 danh hiệu Mỹ Mở rộng của cô.Svetlana Kuznetsova là đương kim vô địch, tuy nhiên bị đánh bại bởi Ekaterina Bychkova ở vòng một. Kuznetsova trở thành nhà vô địch Mỹ Mở rộng đầu tiên thất bại ở vòng một khi bảo vệ danh hiệu và là tay vợt duy nhất làm điều này cho đến khi Angelique Kerber làm điều tương tự vào năm 2017.[1]Đây là kì Grand Slam đầu tiên mà Maria Sharapova tham dự với tư cách số 1 Thế giới, giành được một tuần trước khi giải khởi tranh.[2] Cô bị đánh bại ở bán kết bởi Kim Clijsters. Đây cũng là kì Grand Slam cuối cùng của cựu tay vợt số 2 Thế giới và vô địch Wimbledon 1994 Conchita Martínez.