I-26 / US 23 gần Kingsport, TN
I-77 gần Wytheville, VA
I-66 từ Lexington, VA đến Staunton, VA
I-70 tại Hagerstown, MD
I-76 / Penn Tkp tại Carlisle, PA
I-78 tại Xã Union, PA
I-80 gần Hazleton, PA
I-84 gần Scranton, PA
I-86 / NY 17 tại Binghamton, NY
I-90 / Thruway tại Syracuse, NY
Xa lộ Liên tiểu bang 81 (tiếng Anh: Interstate 81 hay viết tắt là I-81) là một xa lộ liên tiểu bang tại miền đông Hoa Kỳ. Điểm đầu phía nam của nó nằm tại Xa lộ Liên tiểu bang 40 trong thành phố Dandridge, Tennessee; điểm đầu phía bắc của nó nằm trên Đảo Wellesley (gần Fishers Landing, New York) tại biên giới Canada nơi Cầu Thousand Islands nối nó đến Xa lộ Ontario 401, xa lộ cao tốc chính nối thành phố Detroit qua ngã thành phố Toronto đến thành phố Montreal.Đây là xa lộ liên tiểu bang không-chính yếu dài thứ hai (xa lộ không có mã số cuối là 0 hay 5).Xa lộ Liên tiểu bang 81 phần lớn đi theo dấu của các con đường mòn do thú vật di cư, người bản thổ Mỹ và dân định cư xưa tạo ra ở bên dưới chiều dài của Dãy núi Appalachia. Nó cũng đi theo một hành lang chính di chuyển quân sự thời Nội chiến Hoa Kỳ. Các đường mòn này và đường lộ này sau đó tiến hóa thành Quốc lộ Hoa Kỳ 1. Xa lộ Liên tiểu bang 81 chạy song song phần lớn con đường cũ của Quốc lộ 1.[2] Vì phần lớn là nông thôn nên nó được dùng như hành lang xa lộ cho xe tải, thông thường như đường tránh phía đông của Xa lộ Liên tiểu bang 95.Liên minh Hành lang Xa lộ Liên tiểu bang 81, một liên minh gồm sáu tiểu bang, được tổ chức để giám sát các vấn đề dọc trên Xa lộ Liên tiểu bang 81, thí dụ như ô nhiễm không khí và lưu lượng xe tải. Tính đến ngày 15 tháng 10 năm 2008, ủy ban này đã họp hai lần.[3][4]