Serena Williams đánh bại Jelena Janković 6–4, 7–5 trong trận chung kết, giành chức vô địch Đơn nữ tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2008. Với việc giành danh hiệu, Williams có được vị trí số 1 trên bảng xếp hạng WTA lần đầu tiên kể từ năm 2003. Đây cũng là danh hiệu Mỹ Mở rộng thứ hai và Grand Slam thứ ba cô vô địch mà không một set nào trong toàn bộ giải đấu. Ba trong bốn hạt giống đầu tiên (ngoại trừ á quân năm trước Svetlana Kuznetsova) cạnh tranh cho vị trí số 1 khi giải đấu khởi tranh.Justine Henin là đương kim vô địch, tuy nhiên đã giải nghệ vào ngày 14 tháng 5 năm 2008.Đáng chú ý đây là kì Grand Slam cuối cùng nhà vô địch năm 1998 và cựu số 1 thế giới Lindsay Davenport thi đấu giải đơn. Cô thất bại trước Marion Bartoli ở vòng ba.Julie Coin, xếp hạng 188 ở thời điểm đó, đánh bại hạt giống số 1 Ana Ivanovic ở vòng hai, giúp cô trở thành tay vợt xếp hạng thấp nhất đánh bại tay vợt số 1 thế giới.[cần dẫn nguồn] Coin vượt qua kỉ lục của Zheng Jie, xếp hạng 133 khi cũng đánh bại Ivanovic hai tháng trước đó tại Giải quần vợt Wimbledon 2008.[cần dẫn nguồn] Kỉ lục này vẫn giữ nguyên cho đến Trung Quốc Mở rộng 2009.[cần dẫn nguồn]